משתנים הקשורים בהתפתחות מחלות, כוללים:
מאפייני אישיות ייחודיים (יציבות ויעילות מנגנוני הגנה והתמודדות).
אירועי חיים (אֵבל, גירושין, פיטורין).
פעילות המתווכים של המערכת הנירו-פיזיולוגית (שינויים בתהליכי ההולכה העצבית והקשר לשינויים במערכת הלב וכלי הדם וכן במערכת העיכול והעור - בתגובה למצבי דחק תחת בקרת מערכת העצבים המרכזית).
התערבות מחוללים פתוגניים (נגיפים, חיידקים, מזהמים סביבתיים).
כמו כן, כוללים בהתפתחות המחלות את המערכות הנירו-אנדוקרינית והחיסונית.
הגישה הפסיכוסומטית המודרנית, כוללת שילוב של משתנים ביולוגיים, חברתיים, פסיכולוגיים, נירופיזיולוגיים, תורשתיים ומולקולתיים.
מערכת הלב וכלי הדם
מחלת לב היא סיבת המוות המובילה בעולם המתועש. כרבע מהחולים הלוקים באוטם בשריר הלב, לוקים בדיכאון. יתרה מכך, דיכאון, מעלה סיכון לאוטם נישנה בשריר הלב. הדיכאון משבש את פעילות מערכת ההפרשה הפנימית (עלייה בקטכולאמינים והפרעה בחילוף החומרים של השומנים), מעלה איגור טסיות ומשבש את פעילות מערכת העצבים האוטונומית (ירידה בשונות בקצב הלב), כל אלה, מעלים את הסיכון להופעת הפרעות קצב. קשר דומה נמצא גם ביחס לחרדה. כן נמצאה תמותה מוגברת ב-40% מהחולים אשר עברו ניתוח מעקפים ואשר לקו בתסמיני דיכאון. בחולים עם מאפייני אישיות מסוג A - שאפתנות, חוסר סבלנות, קוצר רוח ובעיקר עוינות, הסיכון למחלת לב כלילית גבוה. יתר-לחץ-דם, המהווה גורם חשוב בהתפתחות מחלת לב, נמצא קשור במצבי דחק שבהם בולטת תוקפנות.
מערכת העיכול
עצבוב מערכת העיכול מגלה רגישות גבוהה מאוד למצבי דחק רגשי. בחולי תסמונת המעי הרגיש, נמצא קשר הדוק להפרעות פסיכיאטריות (בעיקר דיכאון והפרעות חרדה). הפרשת-יתר של חומצת קיבה ופפסין - נמצאו קשורים למצבי דחק חדים. במצבי דחק כרוניים דיכוי פעילות המערכת החיסונית יכול להעלות את הרגישות להופעת כיב, אשר נמצא קשור סיבתית בזיהום מחיידק ההליקובקטר פילורי. בחלק מהחולים, הלוקים בדלקת כרכשת (מעי) כיבית מדממת, נמצאו קווי אישיות כפייתיים-טורדניים. הפרעת פאניקה נמצאה ב-23% מחולי מחלת קרוהן, טרם התבטאות המחלה.
מערכת הנשימה
כ-30% מקרב חולי גנחת הסימפונות (אסתמה), לוקים בהפרעת חרדה. הפחד מקוצר נשימה, יכול להוות גורם מאיץ להתפתחות התקפי גנחת, וחרדה גבוהה קשורה בעלייה במספר האשפוזים ובתמותה. נמצא כי אלה הלוקים בפחד עז, תנודתיות רגשית, רגישות לדחייה וקושי להתמיד במצבים קשים, נוטים ליטול יותר תרופות (סטרואידים ומרחיבי סימפונות) ולהתאשפז לתקופות ממושכות מכפי שעולה מהערכות תבחיני הנשימה.
מערכת הפרשה פנימית
במחלת קושינג, המתאפיינת בהפרשת-יתר של קורטיזול, נמצאה שכיחות גבוהה של הפרעות פסיכיאטריות: מדיכאון עמוק, עד תסמינים מאניים/פסיכוטיים. הפרעות בפעילות בלוטת התריס מעלות סיכון לפתח קשת רחבה של הפרעות פסיכיאטריות. בהן ניתן למנות: הפרעת פאניקה, הפרעת חרדה כללית, דיכאון מג'ורי, פוביה חברתית, הפרעה טורדנית-כפייתית, הפרעה ציקלותימית ואף מצבים היפומאניים ומאניים.
מערכת העור
חולים הלוקים בדרמטיטיס אטופית (נירודרמטיטיס), שהיא מחלת עור כרונית המתאפיינת בגרד ודלקת, נוטים ללקות בחרדה ודיכאון, אשר מגבירים את התסמינים ואת תחושת הכאב. ספחת (פסוריאזיס), שהיא מחלה כרונית עם נגעים המופיעים באופן התקפי, יכולה לגרום למצבי דחק בעיקר בהקשר למצבים בין-אישיים. נמצא כי חולים אלו, לוקים בשיעורים גבוהים של חרדה ודיכאון ובהפרעות אישיות מסוגים שונים (סכיזואידית, נמנעת, טורדנית-כפייתית ופסיבית-אגרסיבית). חומרת הנגעים נמצאה במיתאם ישיר עם דיכאון ומחשבות אובדניות, והדיכאון מפחית את הסף להופעת גרד.