השתלות איברים: מאתמול ועד המחר

לפני שנתיים צוין יובל לביצוע השתלת הכליה המוצלחת הראשונה, בה הועברה כליה מאח לאחיו התאום. שתל הכליה שרד 8 שנים. אך ההיסטוריה של ההשתלות - תחום חדשני ברפואה - החלה עוד קודם לכן, בתצפיות שנעשו על פצועי מלחמת העולם השנייה אשר סבלו מכוויות קשות ופצעיהם כוסו בשתלי עור. השתל היווה כיסוי ביולוגי מצוין, אך עבר תהליך של דחייה כעבור כשבוע ימים.

הטיפול התרופתי נגד דחייה התבסס בראשונה על שימוש במינון גבוה של סטרואידים למניעת התפתחות התגובה הדלקתית כמנגנון הגנה של מערכת החיסון בחשיפה לאנטיגן זר. מעניין כי רק בשנים האחרונות, לאחר מעל 50 שנה של שימוש בסטרואידים, קיימת נטייה להימנע ממתן קבוע של סטרואידים בשל תופעות הלוואי הנודעות של התרופה.

במהלך יובל שנים זה חלו התפתחויות רבות בתחום השתלות האיברים, אך הבסיס התיאורטי בהבנת מנגנוני דחיית השתל הוא שאפשר מאוחר יותר פיתוח תרופות יעילות למניעת תהליך הדחייה ולהצלחה בביצוע מגוון רחב של השתלות איברים: כליה, כבד, לבלב, לב, ריאה ובהמשך גם השתלת מעי.

בעשור הראשון עד אמצע שנות השישים ננקטה גישה שמטרתה היתה לבלום את תהליך הדחייה ע"י שימוש בחומרים ציטוטוקסיים שהיו בשימוש לטיפול בגידולי סרטן: 6 מרקפטופורין (6-MP) ונגזרתו אזתיופרין (אימורן). אך החסרונות הגדולים של תרופות אלו היו חוסר הסלקטיביות שלהן, שהביאה לפגיעה בשורה המלאה של תאי הדם ויעילותן הנמוכה בבלימת תהליך הדחייה.

באמצע שנות השישים של המאה העשרים, נכנס לשימוש הטיפול בדיאליזה, אשר אפשר הכנת החולים ואחזקתם במצב יציב עד להשתלה וכן פותחו נוגדנים כנגד לימפוציטים, תאים בעלי תפקיד מרכזי בתהליך הדחייה. נוגדנים אלו שיוצרו ע"י הזרקת לימפוציטים של אדם לחיה משמשים למעשה עד היום לטיפול בדחייה קשה. מתן נוגדנים אלו בטיפול האינדוקציה-ההשראה (מיד לאחר ההשתלה) הפחית משמעותית את שיעור הדחייה המיידית לאחר השתלת כליה, אך לא שינה את אורך חיי השתל לטווח הארוך.

השימוש בטכנולוגיות מעבדה מתקדמות אפשר בסוף שנות השישים זיהוי ומיפוי של האנטיגנים הרקמתיים – מערכת ה- HLA הנקראת גם מערכת אנטיגנים של השתלה (transplantation). אנטיגנים רקמתיים אלו אחראים על ייצור חלבונים הנמצאים על מעטפת תאי הדם ותאים נוספים בגוף. זיהוי האנטיגן הזר ע"י מערכת החיסון לאחר ביצוע השתלה, מתן דם או מצב של הריון דרך מעבר דם מהעובר לאם, מעורר יצירת נוגדנים האחראים להרס השתל. נוגדנים אלו ניתנים כיום לזיהוי ואפיון בשיטות מולקולריות מתקדמות. אחת הבדיקות החשובות המבוצעות למועמדים להשתלת כליה, שנועדה לאפיין אוכלוסיה בסיכון, היא קביעת אחוז התגובה של הרס תאים בהדגרה של הסרום של המועמד להשתלה כנגד פנל של אנטיגנים רקמתיים -Panel Reactive Antibodies-PRA.

לפני השתלת הכליה מבוצעת בדיקה נוספת - בדיקת הצלבה (cross match) לצורך זיהוי נוגדנים בדמו של המועמד להשתלה כנגד התורם הפוטנציאלי כדי למנוע איבוד שתל מיידי כתוצאה מתהליך דחייה מואץ. מאוחר יותר נודעה חשיבות נוספת למערכת ה- HLA, בהיותה מפתח גנטי המאפיין כל פרט ופרט המאפשר הגנה כנגד זיהומים נגיפיים ע"י תאי הדם הלבנים מסוג NK Cells.

אולם, פריצת הדרך החשובה ביותר בתחום ההשתלות קשורה לגילויה של תרופה הבולמת באופן בררני את אותה אוכלוסיה של תאי הדם הלבנים. ציקלוספורין, תרופה שמקורה בפטרייה אשר נתגלתה ב- 1978 ע"י פרופ' ז'אן בורל והוכנסה לשימוש מתחילת שנות ה-80 של המאה העשרים. מנגנון הפעולה של הציקלוספורין הוא באמצעות עיכוב קלצנורין, מרכיב תוך תאי המפעיל גנים ליצירת 2-IL - קולטן על פני הלימפוציט הגורם לשפעול התאים וחלוקתם. השימוש בתרופה זו הפחית משמעותית את שיעור הדחייה לאחר השתלות כליה ושיפר את שיעור השרידות של השתלים בטווח הארוך. בנוסף, הכנסה לשימוש של ציקלוספורין אפשרה ביצוע השתלות איברים נוספים עם שיעורי הצלחה המגיעים ל- 80% בשנה הראשונה.

בעשרים השנים האחרונות, עם איתורם של חלבונים קולטנים על מעטפת הלימפוציט במערכת הקושרת אנטיגן זר (T-cell receptor) והבנתם של תהליכים תוך-תאיים המביאים לשפעולו וחלוקתו של התא, פותחו נוגדנים חד-שבטיים הבולמים תהליך זה. בנוסף, הוכנסו לשימוש תרופות חדישות הפועלות בבלימה של התהליכים התוך-תאיים (signal transduction) המתרחשים בעת קישור האנטיגן הזר על מעטפת התא, כמו הטקרולימוס והרפאימון. תרופות אלו הביאו להורדת שיעור הדחייה החריפה המתרחשת מייד לאחר השתלה ולשיפור נוסף בתוצאות לטווח הקצר, אך עדין לא ברורה תועלתן בשרידות השתל לטווח הארוך ע"י בלימה של תהליך הדחייה הכרונית.

תחום ההשתלות גרם גם לפריצת דרך בהבנה של תהליכים אחרים המתרחשים בעת פגיעה באיבר ע"י איסכמיה-רפרפוזיה ותהליך הרגנרציה של איברים לאחר פגיעה זו. כמו כן,הכירורגיה ההשתלתית הובילה לקידום ולשיפור הטכניקה הניתוחית המאפשרת כיום הוצאת גידולי ענק בכבד ובחלל הבטן.

בעקבות ההצלחות בהשתלת איברים, מוקמים כיום מרכזים כוללניים לטיפול בפגיעה בחולים עם אי ספיקה סופנית של האיברים הכוללים מערכת תומכת רב-מקצועית. כך, לדוגמא, הטיפול בחולים עם מחלת כבד סופנית כולל כיום מעקב טרום ניתוחי לטיפול בבעיות של יתר לחץ פורטלי (החדרת TIPS לדמם מדליות) ולטיפול בגידולי כבד בטרם ההשתלה באמצעות כמואמבוליזציה ואבלציה של הגידול ע"י רדיופריקונסי (radiofrequency ablation). חולים עם אי ספיקת לב מטופלים במרכזים המבצעים השתלות לב מלאכותי לפני או אף כתחליף להשתלת לב מאדם. בנוסף, התפתחו מיומנויות מקצועיות של רופאים העוסקים בטיפול בחולים לאחר השתלה – תחום שהדרישה בו הולכת ועולה בשל המספר הגדל של חולים שעברו השתלה.

מקור התורמים להשתלת איברים מחולק לשתי קטגוריות: הראשונה, תרומות מתורם מת ובעיקר מחולים שנקבע בהם מצב של מוות מוחי; והשנייה, תרומות מתורם חי, קטגוריה שנכונה בעיקר להשתלות כליה ובמידה מצומצמת ביותר בהשתלת אונת כבד או אונות ריאה.

השתלות כליה מהחי מבוססות על ניסיון של כ- 50 שנה, לפיהן ברור כי הוצאת כליה אחת היא בבחינת סיכון בריאותי מינימלי לתורם הכליה. לאחרונה, עם הכנסת הפעולה הזעיר פולשנית ע"י ניתוח לפרוסקופי להוצאת הכליה בתורם, מדווח על התאוששות מהירה יותר של התורמים בשל הפחתת מידת הכאב והמוגבלות לאחר הניתוח.

לגבי השתלת אונת כבד, קיים אף יתרון בביצוע השתלה זו בילדים בשל המחסור החמור באיברים בגודל המתאים בגיל זה ובשל היכולת לתזמן את ההשתלה למועד הרצוי. הסיכון לתורם בניתוח לכריתת כשליש מנפח הכבד אינו גדול וללא ספק מצדיק את השימוש בסוג השתלה זה. עם זאת, במעבר להשתלה במבוגר - ניתוח שמבוצע רק בעשור האחרון - דווחו לא מעט מקרי מוות לאחר תרומת אונת כבד (שיעור של כ- 1%). בנוסף, בהשתלה במבוגר נפח הכבד הנדרש גדול יותר מאשר בילד ולכן נעשה שימוש באונת כבד ימנית שלא תמיד מספיקה מבחינה מסה תפקודית במצבים של מחלה מתקדמת עם לחץ פורטלי גבוה. עם זאת, בהקפדה על בחירת תורם ומקבל מתאימים ניתן בהשתלה זו להגיע לתוצאות טובות ובהחלט יש מקום לשימוש בשיטה זו במקומות כמו בישראל בהם מצאי האיברים להשתלה הוא דחוק. השתלת ריאה מהחי דורשת בד"כ השתלה של שתי אונות ריאה משני תורמים שונים ולכן שיטה זו אינה מגיעה למימוש במספרים משמעותיים.

למרות העלייה במספר ההשתלות, קיימת במקביל עלייה במספר המועמדים להשתלה ועלייה במספר ההשתלות החוזרות. שתי מגמות אלו גורמות לעלייה בפער בין הביקוש להיצע האיברים.
בהשתלת כליה, כ- 20% מהמועמדים כיום הם חולים הנזקקים להשתלה חוזרת לאחר איבוד שתל קודם וכך למעשה הבעיה המרכזית בהשתלות איברים היא היעדר מצאי מספיק של איברים להשתלה.
לפתרון בעיה זו, נעשים כיום מאמצים להעלאת מודעות הציבור לנושא, עידוד תרומות וחקיקה להסדר הקצאת איברים. בנוסף, קיימת מגמה בארה"ב ובישראל להגדלה של תרומות מתורם חי, בעיקר בהשתלות כליה, ע"י הרחבת מעגל התורמים מעבר לקרובי משפחה. עם זאת, נראה שהבסיס האתי לתרומת איברים מהמת או מהחי המסתמך על עקרון האלטרואיזם לא יפתור מצוקה זו לאורך זמן. בשל הצורך הגובר והולך באיברים להשתלה והגלובליזציה שקידמה את הטכנולוגיה הרפואית במדינות העולם השלישי, מתפתח בשנים האחרונות ערוץ נוסף המכונה 'תיירות השתלות' המתבסס על רכישת איברים מתורם חי או תרומה מהמת במדינות אלו (סין, קולומביה, ארצות מזרח אירופה). אין ספק, כי מגמה זו יוצרת קונפליקט קשה כאשר מצד אחד, ערוץ זה מבוסס על חוקי סחר חופשי ולכך נודעות השלכות קשות, כגון הבעיה האתית של סחר באיברים, ומצד שני היעדר פתרון תחליפי קיים ללחץ החולים להפעלת ערוץ זה.

למרבה הפלא, דווקא בישראל, בה מספר התורמים מהמת הוא מהנמוכים בעולם המערבי בשל אחוזי הסכמה נמוכים לתרומה, לא חל כל גידול במספר המועמדים להשתלת כליה ואף להיפך, בשל מגמה בולטת בשנים האחרונות של ביצוע השתלות כליה בחו"ל.
קונפליקט זה וחוסר היכולת לפתור את מצוקת האיברים מצד אחד והעלייה בערוץ החלופי של סחר באיברים מצד שני, פתחו לאחרונה ויכוח בקרב מומחים העוסקים בנושא: רופאים, אנשי אתיקה ומשפט, באשר לאפשרות לתגמל עבור תרומת כליה מחי באופן חוקי. אין ספק, כי בשנים הקרובות, יהיה צורך למציאת פתרון חוקי במדינות בהן תימשך המצוקה הגבוהה, תוך הגבלת האפיק האחר.

במחקר כיום בתחום ההשתלות מושם דגש על שיפור שרידות השתלים לטווח הארוך תוך הפחתת תופעות הלוואי של טיפול האחזקה למניעת דחייה של האיבר אותו מקבלים המושתלים לכל חייהם. למרות התוצאות המצוינות המושגות בהשתלת האיברים השונים, בשנה הראשונה שיעור הדחייה מגיע לממוצע של 85-100 אחוזים, בהתאם לסוג השתל, בשל תהליך אימונולוגי של דחייה כרונית וגורמים נוספים במהלך השנים, כגון: רעילות תרופתית, חזרת מחלה ראשונית והשפעת מחלות רקע כגון טרשת עורקים וסוכרת, יש ירידה הדרגתית בתפקוד השתל עד לכישלונו.
כך, למשל, ממוצע חיות שתל כליה הוא כ- 10 שנים לאחר השתלה מהמת וכ-15 שנים לאחר השתלה מהחי. שיעור זה לא השתנה משמעותית במשך השנים למרות השימוש בתרופות יעילות יותר במניעת הדחייה התאית המתרחשת, לרוב בסמוך להשתלה.

תחום נוסף שמתפתח כיום, אשר אמור להפחית את תופעות הלוואי של הטיפול התרופתי למניעת דחייה, הוא הניטור האימונולוגי. הכוונה היא פיתוח שיטות מעבדה למדידת תגובתה של מערכת החיסון לגירוי אנטיגני בכלל ולשתל בפרט, כל זאת במטרה להביא את החולה למצב בו יקבל מינון מינימאלי של תרופות למניעת דחייה, ללא סיכון להתפתחות דחייה. אחת השיטות בשימוש כיום היא CYLEX - מכשיר הבודק את שחרור ה- ATP מהלימפוציטים בדמם של מושתלים העוברים שפעול in vitro ע"י הדגרתם עם PHA. במקביל, נעשים ניסיונות שונים לשימוש בפרוטוקולים תרופתיים אשר יביאו להשראת סבילות ספציפית לשתל ללא מתן תרופות לטווח הארוך. יש אמנם מספר חולים שהטיפול בהם הופסק באופן מבוקר או בלתי מבוקר שנים לאחר ההשתלה אשר שמרו על השתל, אך רוב החולים יפתחו דחייה ויזדקקו לשוב לטיפול אחזקתי.

נראה כי בעתיד, את מצוקת האיברים יפתרו ככל הנראה פיתוחים שונים הנמצאים עדיין בשלבי מחקר בסיסי, כגון הנדסת איברים לבניית איבר במעבדה מרקמה עוברית או מתאי גזע, שימוש באיברי חיה שעברה הנדסה גנטית להצגת חלבונים ממקור אנושי ופיתוח איברים מלאכותיים כגון הלב המלאכותי. עד אז, יהיה צורך להמשיך ולשפר את הטיפול במושתלים כדי להאריך את משך חיות השתלים ומנגד להפחית מחלות המביאות לאי ספיקה סופנית.

מאת: פרופ' איתן מור, מנהל מחלקת השתלות בבתי החולים בילינסון ושניידר לילדים